Das System der Inkretine: ein neuer Weg in der Behandlung des Typ 2 Diabetes

Schon lange ist bekannt, dass ein Zusammenhang zwischen der Ernährung und der Insulinsekretion besteht und zwar unabhängig vom Anstieg des Blutzuckers. Wird Glukose über den Mund einer nichtdiabetischen Person aufgenommen, hat dies eine Reaktion von Seiten des Pankreas zur Folge, wobei die Insulinausschüttung größer ist, als wenn die gleiche Menge Glukose direkt über eine Glukoseinfusion in die Venen gegeben wird!

Der Effekt, dass die Bauchspeicheldrüse nach einer Aufnahme von Glukose aus dem Darm viel mehr Insulin freisetzt als nach Infusion derselben Menge Glukose direkt in die Blutbahn nennt man Inkretineffekt! Leider verliert sich dieser Effekt wenn man Diabetiker wird (siehe Abbildung).

Außerdem setzen nichtdiabetische Personen Glukagon frei wenn sie nüchtern sind, wenn aber das Essen im Magendarmtrakt ankommt wird diese Freisetzung gestoppt (die natürliche Funktion dieses Hormons ist die Freisetzung von Zucker aus der Leber damit unsere Muskeln genügend Energie bekommen).

Der Inkretineffekt wird durch zwei Hormone vermittelt, die den Langerhansschen Inseln signalisieren, dass langsam oder schnell resorbierbare Zucker im Darmtrakt eintreten: das Glucagon like peptide 1 (GLP1) und das Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Aber dieser Effekt ist nur von kurzer Dauer weil ein Enzym (das DPP4) sehr schnell die Hormone zerlegt und sie inaktiv werden!

Bei einer diabetischen Person sind die Wirkung und die Konzentration dieser zwei Hormone vermindert, so dass auch der Inkretineffekt geringer ist (siehe Abbildung).
Das Ziel der Pharmakologen war folglich ein Medikament zu entwickeln, dass diesen Inkretineffekt erhält oder so weit wie möglich verstärkt.

Zwei Wege bieten sich an:

- Einer war die Entwicklung eines Äquivalents des GLP1, das die Wirkung von GLP1 nachahmt, ohne vom Körper abgebaut zu werden (dies macht ein überall im Organismus vorkommendes eiweißspaltendes Enzym, die so genannte Dipeptidyl-Peptidase 4 - DPP4). Und bei diesem Weg hat die Natur den Forschern geholfen! Im Speichel der seltenen, nordamerikanischen Krustenechse Gila Lizard hat man ein Hormon mit der gleichen Aktivität wie die der Inkretine gefunden, aber unempfindlich gegen die Zerstörung durch das Enzym. Sein Effekt besteht in einer Stimulation der Insulinsekretion wenn Zucker vom Körper aufgenommen wird. Sein einziger Nachteil besteht darin, dass, weil das Hormon ein Eiweiss ist (wie Insulin), muss man es spritzen. Würde es oral aufgenommen, würde es durch die Verdauung inaktiviert werden. Das Exenatide kommt unter dem Namen Byetta® auf dem Markt. Im Moment arbeiten die Forscher an einer verzögerten Form dieses Medikaments, die nur eine Injektion pro Woche notwendig machen würde. Die Akzeptanz bei den Patienten, wenn das Mittel zweimal täglich gespritzt wird, ist nur mäßig, obwohl der Effekt auf den Blutzucker spektakulär ist!
- Der andere war das Enzym zu hemmen, welches GIP und GLP1 in unserem Körper zerstört um ihre Wirkung zu verlängern und zu verstärken. Diese Substanzen, die die DPP4 hemmen, werden Inhibitoren des DPP4 genannt und Sitagliptin (Januvia®) ist das erste auf dem Markt. Ihr Vorteil besteht in der oralen Formulierung und einer einmaligen Gabe täglich.

Die ersten Langzeitstudien (bis 52 Wochen) zeigten, dass die Patienten einen umso stärkeren Effekt haben, wenn der Blutzucker erhöht ist und sie noch eine Restinsulinsekretion haben. Die Anwendung beim Typ 1 Diabetes scheint nicht möglich zu sein, auch wenn dieser Effekt auf das endogene Glukagon besteht. Die Wirkung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit einer Insulinbehandlung wird momentan untersucht.

Einer der Vorteile der Inkretine ist die Verzögerung der Magenentleerung nach dem Essen (sie können dadurch ein Völlegefühl, Übelkeit oder in seltenen Fällen Erbrechen verursachen), die wahrscheinlich für die Gewichtsstabilität (bei einigen Patienten sogar Gewichtsverlust) unter der Behandlung mitverantwortlich ist.
Anmerkung: Die Sulfonamide, Glinide, Glitazone und Insuline provozieren leider häufig aufgrund verschiedener Mechanismen eine Gewichtszunahme und können einen negativen Einfluss auf andere Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen wie die Blutfette (Cholesterin…), Blutdruck, etc. haben.

Und obwohl das Ziel der Behandlung des Diabetes die Reduzierung der Langzeitkomplikationen der Blutgefässe ist, sollte nicht nur ein Risikofaktor verbessert werden (wie z.B. der Diabetes) wenn dadurch gleichzeitig zwei oder drei andere verschlechtert werden (Gewichtzunahme, die zu einer Verschlechterung des Blutdrucks und/oder Cholesterins führt).

Schlussfolgerung: das System der Inkretine scheint für eine wachsende Zahl von Patienten ein viel versprechender neuer Therapieansatz zu sein, weil er mit wenigen Nebenwirkungen verbunden ist und seine Wirkung glukoseabhängig den Blutzucker reguliert (d.h. nur bei höheren Blutzuckerwerten).

übersetzt von Elke Dietrich

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