Le système des incrétines : une nouvelle voie thérapeutique dans le diabète de type 2 :

Une observation déjà ancienne fait état d’un lien entre alimentation et insulino-sécrétion, en dehors du fait de l’augmentation du sucre sanguin. En faisant absorber du glucose par la bouche une personne non diabétique a une réponse de la part du pancréas, en ce qui concerne la libération d’insuline supérieure à ce qu’on observe si la glycémie s’élève du même degré mais par une perfusion de sucre dans les veines directement !

Cet effet de sécrétion « incrémenté » a été appelé effet incrétine !
Malheureusement cet effet naturel se perd quand on devient diabétique (cf graphique).

Par ailleurs les personnes non diabétiques secrètent du glucagon quand ils sont à jeun mais dès qu’un repas arrive au niveau du tractus digestif, cette libération est stoppée.
(le rôle naturel de cet hormone est de libérer du sucre du foie pour que nos muscles puissent avoir de l’énergie p. ex. : pour lutter dans le matin préhistorique pour obtenir de quoi faire un petit déjeuner. Ce réflexe n’est plus nécessaire pour ouvrir la porte du réfrigérateur et chez les personnes diabétiques ce sucre libéré du foie stagne dans les artères jusqu’à l’arrivé d’insuline !)

Cet effet dit « incrétine » est transmis par deux hormones qui signalent à l’îlot de Langerhans qu’il y a des sucres lents ou rapides qui arrivent dans le tube digestif : le GLP1 et le GIP. Mais cet effet est très court dans le temps car très rapidement un enzyme (la DPP4) découpe ses hormones et les rend inactifs !

Chez la personne diabétique ces 2 hormones ne sont plus aussi actif et leur concentration diminue et donc l’effet incrétine ne se manifeste plus autant (cf graphique).
Le but des pharmacologues était donc de s’arranger pour maintenir ou renforcer cet effet incrétine le plus possible !

Deux voies se sont présentées :

- une était de produire un équivalent de GLP1 mais qui ne puisse être rendue inactif par l’enzyme destructeur (la DPP4 citée auparavant). Et dans cette voie la nature a aidé les chercheurs ! Dans les glandes salivaires d’un lézard spécial (le Gila Monster cf photo) on retrouve une hormone avec la même activité que les incrétines, mais insensible à la destruction par l’enzyme. Donc son effet stimulateur de sécrétion d’insuline se fait dès que du sucre arrive dans le corps et persiste. Son seul désavantage est que, en tant qu’hormone de protéine (comme l’insuline) on est obligé de l’injecter, car pris oralement, la digestion l’inactive ! L’Exenatide sera commercialisé sous le nom de Byeta ®.
Pour l’instant les recherches vont dans le sens de faire une forme retard ce qui ne nécessiterait qu’une injection toutes les semaines. L’acceptation par les patients de la forme à injections biquotidienne est modeste même si l’effet sur l’équilibre glycémique est spéctaculaire!

- l’autre était de bloquer l’enzyme qui détruit le GIP et GLP1 propre à notre corps pour rendre leur action ainsi plus longue et plus forte ! Ces substances qui bloquent les DPP4 sont appelées des inhibiteurs de la DPP4 et la sitagliptine (Januvia ®) en est le premier produit sur le marché.
Leur avantage réside dans la forme orale et d’une mono-prise journalière.

Les premières études au long cours (jusqu’à 52 semaines) montrent que les patients ont un effet d’autant plus marqué que la glycémie est élevée s’ils ont une persistance d’insulino-sécrétion résiduelle. Une utilisation dans le diabète de type 1 ne semble pas possible même s’il y a cet effet sur le glucagon endogène. Des patients avec un diabète de type 2 sous insuline sont en voie d’être étudié.

Un des bénéfices qui semble apparent c’est que les incrétines ralentissent la vidange de l’estomac après les repas (ce qui peut provoquer un sentiment de satiété de plénitude voir de nausées ou exceptionnellement initialement de vomissement) ce qui semble en partie du moins responsable pour une stabilité de poids (voire même perte de poids chez certains patients) suite à l’introduction du traitement.
N.B. : les sulfamides, glinides, glytazones et insulines provoquent malheureusement souvent par le biais de différents mécanismes une prise de poids qui peut être négatives pour les autres facteurs de risques de maladie cardio-vasculaires qui sont les lipides (Cholestérol,…) la tension artérielle, etc.

Et pourtant le but de traiter le diabète est de réduire les complications aux long cours des vaisseaux sanguins ce qui implique qu’il ne faut pas améliorer une facteur de risque (comme par exemple le diabète) pour en aggraver 2 ou 3 autres (augmentation du poids qui entraîne aggravation de l’hypertension et/ou du taux de Cholestérol).

Conclusions : le système des incrétines promet d’être une cible privilégiée de d’action et de traitement pour un nombre de plus en plus grandissant de patients car pourvu de peu d’effets secondaires et d’une action proportionnelle au déséquilibre glycémique.

Dr Marc Keipes

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